ERA 2023珍珠奖揭晓：22~23年肾脏病学大事件一网打尽！

2023年6月，在第60届欧洲肾脏协会大会（ERA）上，欧洲肾脏协会公布了今年的珍珠奖名单，涵盖了肾脏病基础、临床和透析方面的重要进展。ERA的珍珠奖旨在表彰在肾脏疾病领域取得杰出成就的个人和团队，以推动肾脏病学的进步。同时，珍珠奖的颁布也总结了2022~2023年度肾脏病学领域的重大突破。

其中，德国格赖夫斯瓦尔德大学的Nicole Endlich教授获得了珍珠奖的基础医学奖，她的演讲题目为“超分辨率显微镜如何彻底改变药物发现与个体化诊断”。

此外，来自意大利米兰圣心天主教大学的Pietro Manuel Ferraro教授介绍珍珠奖的流行病与临床肾病学相关获奖情况。该奖项并非颁发给单个领奖人，而是6项重磅研究的所有团队成员。

基础医学奖

根据现有数据，发现75%的慢性肾脏病（CKD）患者存在足细胞病变或足细胞足突受损。然而，由于足细胞足突的大小远低于光学显微镜的分辨率，因此只能借助电子显微镜来研究足细胞的足突形态。然而，电子显微镜存在一些限制，如耗时长、只能观察1~3个肾小球以及只能观察固定区域等。此外，这种检查方法对经验要求极高，容易产生主观偏见。更为重要的是，不同的截面角度可能导致观察到的图像完全不一致（图1）。由于上述原因，目前尚缺乏确切的标准来诊断足突的正常/病变形态。

图1 截面角度对成像的影响

备注：2种截面角度对成像有巨大的影响。

2016年，超分辨显微成像技术问世。这种技术的诞生与Moiré结构相关，Moiré结构可以使光学分辨率加倍，从而使分辨率在y,x平面达到85~100nm，并且增加了z平面（深度），分辨率为300nm。传统光学显微镜则只有x，y平面，几乎没有z平面（或分辨率极低）。这样，超分辨显微镜（Super-resolution Microscopy）就可以观察10nm至1μm左右的细胞结构，包括胞体、足突、裂孔膜。

患者的肾活检样本仅需传统处理，如标准切片、免疫荧光染色后，超分辨显微镜即可展现一个肾小球中所有足突细胞的完整形态（图2），并且可以细致观察足突的结构（图3）。

图2 一个肾小球中足突细胞的完整形态

图3 高倍超分辨显微镜下的足突细胞/结构

在临床实践中，高倍超分辨显微镜可以用于鉴别肾病患者的损伤模式。现有研究表明，肾病患者的足突结构与健康人群有显著差异（图4）。Nicole Endlich教授提示，与健康人群相比，肾病患者的足突结构更为稀疏，这可能是肾功能受损的重要原因。此外，超分辨显微镜还可以用于诊断特定肾病。以膜性肾病为例，其足突结构也与其他肾病/健康人群有较大差异（图5）。

图4 健康人群与肾病患者的足突细胞/结构

图5 膜性肾病患者的足突细胞/结构

由于人类首次可以精准观测患者的足突结构，因此促进了相关研究的开展。例如，有研究表明，紧密连接跨膜蛋白Claudin家族的Claudin-5的表达可能与足突消失相关；mRNA异常可能是足突消失的独立相关因素之一。此外，高倍超分辨显微镜还可以更加精准地测量肾小球基底膜，包括内皮细胞和系膜细胞的评估。

总之，随着高倍超分辨显微镜的运用，个体化诊断和药物研发会发生重大改变。

流行病与临床肾病学奖

Ferraro教授介绍了获得流行病与临床肾病学奖的六个研究团队。

第一个研究是EMPA-KIDNEY研究。该研究团队证明了钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）对肾病的功效，即SGLT-2i可以延缓CKD进展，防止急性肾损伤的发生（AKI）。

第二个研究是非奈利酮的系列研究。研究人员证明了非奈利酮可以显著降低CKD患者的疾病进展，并且不会增加高钾血症风险。

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第三个研究是Protect研究，即Sparsentan治疗免疫球蛋白A（IgA）肾病的研究。这项研究证明，Sparsentan可以显著降低IgA肾病患者的蛋白尿水平，且优于血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。

第四个研究是STOP-ACEi研究。研究人员发现，对晚期和进展性CKD患者而言，停用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）/ARB并没有提升eGFR水平或延缓肾病进展。若ACEi/ARB用于治疗CKD患者的高血压、蛋白尿或心血管疾病，则不应仅根据eGFR较低而停止使用。

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第五个研究是关于肾小球测量不准确性的相关研究。

该研究纳入了3223例美国参与者，平均年龄59岁，32%为非洲裔，55%为女性。平均测量GFR（mGFR）为68ml/min/1.73㎡。研究发现，eGFR（基于肌酐）和mGFR之间存在较大的差异（图6）。以eGFR在60 ml/min/1.73㎡为例，此时患者的mGFR在36~87 ml/min/1.73㎡之间。在诊断CKD方面，两种测量方式也并不一致。仅在约60%的病例中，mGFR和eGFR取得了一致诊断结果（图7）。

图6 mGFR与eGFR之间的误差范围较大

图7 在确诊CKD方面，mGFR与eGFR之间的差异

备注：粗体为两种测量方式诊断一致的情况

此外，该研究团队还发现，年龄、性别都可对eGFR的测量造成偏倚（图8）。

图8 eGFR的偏倚

总的来说，这一研究结果揭示了现行eGFR测量的不足，以及相关影响因素。下一阶段的研究将围绕如何开发相关计算公式，以消除上述偏倚，精准测量患者的肾功能。

第六个研究是NOSTONE研究，该研究证实与安慰剂组比，不同剂量氢氯噻嗪组患者的肾结石复发风险无显著差异，且部分不良事件发生风险较高。

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参考文献：

1.Nicole Endlich. Basic Science. ERA 2023. Jun 18,2023.

2.Pietro Manuel Ferraro. Epidemiology and Clinical Nephrology. ERA 2023. Jun 18, 2023.